|
兰医生
HOMPAGE
∣工作室∣我的简历∣捐献骨髓∣治疗康复∣病友故事∣媒体报道∣真情互动∣咨询问答∣相关资料∣随笔小札∣返回首页∣
治疗康复
HLA半相合干细胞移植现状
吴秉毅 郭坤元
第一军医大学珠江医院血液科 510280 广州
提要: 对供者、和受者T细胞的处理使得HLA半相合移植成为现实，HLA半相合移植已成急需移植而无HLA全相合供者的有效选择。尽管
移植失败和急性GVHD不再是限制HLA半相合移植的主要障碍，但这两者仍是HLA半相合移植需面临的问题。免疫重建延迟所致的长期免疫
缺陷和慢性移植物抗宿主病影响患者的长期生存和生存质量。过继性免疫治疗、诱导供者对受者特异性耐受，保留供者T细胞的抗感染
免疫功能可能是解决免疫重建延迟、免疫缺陷和慢性移植物抗宿主病的有效方法
关键词：HLA半相合,干细胞移植 HLA-haploidentical, stem cell transplantion
HLA完全相合的异基因干细胞移植（allo-SCT）是治疗恶性血液病的有效手段。但受人类主要组织相容性抗原限制，HLA完全相合
骨髓、外周血干细胞供源限制了其应用。近二十余年来，随免疫学理论和技术的飞速发展，亲属间供、受者HLA半相合干细胞移植（简
称HLA半相合移植）已取得成功，并取得较好结果。来源于亲属间HLA半相合的干细胞有望解决干细胞移植的供源问题。本文就HLA半相
合干移植现状及问题作一简要概述。
一 对供、受者淋巴细胞的处理降低了移植失败和急性移植物抗宿主病
HLA是个体特异性的主要组织相容性抗原，在排斥反应及移植物抗宿主反应中起重要作用。供、受者HLA差异越大，宿主抗移植物反
应（HVGR）和移植物抗宿主反应（GVHR）越强烈。HVGR和GVHR导致的移植失败和急性移植物抗宿主病（GVHD）制约着HLA半相合干细胞移
植，是实现HLA半相合干细胞移植的两大障碍。预处理通过摧毁或抑制受者免疫功能，降低了HVGR，使供者骨髓、干细胞易于植入。早
期的结果表明采用常规预处理方案，HLA半相合移植的失败率为20％，急性重度GVHD发生率约80％－90％，急性重度GVHD的发生率随着
供受者HLA位点差异而不同。受者残留淋巴细胞诱导的HVGR是移植失败的主要原因。加大预处理强度，使用强效骨髓清除性药物（如噻
替哌、二甲基马利兰、马利兰等），可以降低移植失败率。但加大预处理强度增加了对受者的毒性，增加了移植相关并发症，影响了
治疗结果。近年来，在预处理方案中使用了特异作用于淋巴细胞的药物，如抗淋巴细胞球蛋白和氟达拉宾，降低了HVGR，提高了移植成
功率。据Handgretinger的一组报道，用含氟达拉宾及ATG的预处理方案，HLA半相合移植的失败率降至3％。证实特异性对受者
淋巴细胞的处理，可以减少排斥反应，提高HLA半相合移植成功率。
供者T细胞是急性GVHD发生的基础。去除供者移植物中T细胞减少了急性GVHD发生程度和发生率，采用多种方法去除供者T细胞，取
得了不同的结果。Aversa等用植物凝集素和绵羊红细胞去除供者骨髓中T细胞，43例高危白血病患者，用含ATG、氟达拉宾的预处理方案
后，平均接受含CD3＋细胞3.5±4.2×104/kg的供者骨髓，无一患者并发严重GVHD。Henslee–Downey 等用抗αβTCR受体单抗（T10
B9）在体外去除供者骨髓中αβT细胞，用含TBI的预处理方案，对72例白血病患者进行HLA半相合骨髓移植，II-IV急性GVHD的发生率
降为16％。Handgretinger等用ClinMACS分选CD34＋细胞，同时去除T供者细胞，用含ATG和TBI及氟达拉宾的预处理方案进行预处理，39
例接受含15.5±20.4×103 CD3＋细胞的HLA半相合的干细胞，5例患者并发I－II度急性GVHD。Guina等对16例无法找到HLA相合供者的
难治性白血病患者进行了HLA半相合干细胞移植，用含TBI的预处理方案，同时在体外用CTLA4－Ig诱导供者T细胞对受者耐受，应用传
统的CSA＋MTX短期应用预防GVHD。结果，在可评价的15例中，仅4例发生轻度急性GVHD，1例发生慢性GVHD。我们用CTLA4和TJ103双信
号阻断T细胞激活的方法，对12例成人难治性白血病患者进行未去T细胞的HLA半相合干细胞移植，结果4例发生急性GVHD，1例发生重
症急性GVHD。这些来自不同背景的结果，均证实对供、受者T细胞的处理可以减少移植失败和降低急性移植物抗宿主病。对供、受者T
细胞的处理是实现HLA半相合干细胞移植的重要手段。
二、 HLA半相合干细胞移植长期生存率已明显提高
HLA半相合干细胞移植长期生存率受患者原发疾病、移植前疾病状态及预处理方案、供者等因素影响。尽管通过加大预处理强度，
使用强效去髓性药物，增加了HLA半相合干细胞的植入，但早期HLA半相合移植长期生存率是令人失望的。1989年Anasetti报道的
226例HLA半相合骨髓移植，大部分患者于移植后半年死亡，仅1例患者4年仍长期存活。但近年报道的结果是令人振奋的，HLA半相合
移植长期生存已显著提高，部分报道5年长期生存期已接近HLA无关全相合移植结果。
1998年Aversa报道了43例高危白血病患者进行HLA半相合骨髓细胞移植的结果。他们用玫瑰花结方法去除移植物中T细胞，43例患
者均移植成功，平均随访18月（8－30月），12例患者仍无病生存。Gaziev等对29例地中海贫血患者进行HLA半相合骨髓移植，预处理
方案为BuCy，部分人加用ATG或TBI，结果44.8%患者长期植入，平均随访7年半，总生存率和无病生存率分别为65％和21％，多因素分析
表明，供受者HLA差异与对长期生存无显著影响。
Handgretinger报道了用超大剂量CD34＋细胞移植的结果，用该方法对39例儿童白血病、地中海贫血患者进行半相合干细胞移植，
供者为均父母，患者平均接受20.7±9.8×106CD34＋/kg细胞，36例患者平均11天造血重建，8例地中海贫血患6例4年仍无病生存率。31
例白血病患者4年无病生存率为28％，17例急性淋巴细胞性白血病患者在缓解期接受该治疗的，4年无病生存率为39％，而处疾病状态的
14例，4年无病生存率为14％。Aversa等最近报道111例急性白血病患者接受半相合干细胞移植的结果。84例复发性难治性白血病患者在
疾病状态下接受半相合干细胞移植，5年无病生存率仅为15％，而处缓解中的27例，五年生存率达45％。与HLA全相合无关供者的移植结
果接近。上述来自不同中心的结果均提示HLA半相合移植可作为急需移植治疗而无HLA相合供者的患者的首选治疗，且在疾病处缓解期的
治疗效果要明显好于疾病状态时，非恶性疾病治疗结果要优于恶性疾病，儿童优于成人，也进一步说明移植时机对结果的重要性。
三、移植后细胞免疫重建延迟
细胞免疫重建延迟是困扰HLA半相合移植后患者的一个主要问题，由于去除供者移植物中的淋巴细胞和移植后长期使用免疫抑制剂，
患者细胞免疫功能重建明显迟于造血重建。在除去供者T细胞的半相合移植患者，CD4细胞数量和功能长期低下，约在移植后10－18月
方可恢复正常,αβT细胞比例常降低，δγT细胞比例常增加。细胞免疫重建延迟导致患者处长期免疫缺陷状态，患者因此长期受病毒、
霉菌、和条件性致病菌感染的威胁。据报道，移植后1年内，近40％患者死于严重感染。细胞免疫功能恢复延迟与供者T细胞去除
有直接关系。与未去T细胞的HLA全相合移植比较，细胞免疫各项指标恢复明显延迟。胸腺是淋巴细胞发育的重要场所，成人胸腺功能
萎缩，移植后T淋巴细胞再建因此受影响。
我们观察到，14岁以下儿童HLA半相合移植的免疫功能恢复较成人快，移植结果也较成人好，提示胸腺对免疫重建有重要意义。移
植后输注特异性抗霉菌、病毒的T细胞克隆能使患者获得过继性免疫，促进免疫再建。西雅图Fred Hutchison肿瘤中心在体外筛选了供
者抗CMVT细胞克隆用于防治CMV感染，取得较好结果。但体外筛选供者特异T细胞克隆既耗时，又不易操作，应用受到了限制。保留供者
T细胞有利于移植后细胞免疫重建。对T细胞激活、增殖、克隆性扩增和发挥功能机制的认识，使在非去除供者T细胞条件下诱导供者对
特异性免疫耐受成为现实。在非去除供者T细胞条件下诱导供者对特异性免疫耐受可能是促进移植后免疫重建理想的方法，部分中心已
进行了该方面的尝试，但结果有待于观察。
四 结语
对供者、和受者T细胞的处理使得HLA半相合移植成为现实，HLA半相合移植已成急需移植而无HLA全相合供者的有效选择。尽管移植失
败和急性GVHD不再是限制HLA半相合移植的主要障碍，但这两者仍是HLA半相合移植需面临的问题。免疫重建延迟所致的长期免疫缺陷
和慢性移植物抗宿主病影响患者的长期生存和生存质量，过继性免疫治疗、诱导供者对受者特异性耐受，保留供者T细胞的抗感染免
疫功能可能是解决免疫重建延迟、免疫缺陷和慢性移植物抗宿主病的有效方法。有理由相信，随免疫技术和理论认识的不断深入，HLA
半相合移植效果有望进一步提高。
|