The way to cure of leukemia

                　　　　　　中国工程院院士 陆道培  

　　在21世纪初,我们兴奋地预见到,白血病这一大类疾病将逐个的被根治。这不但是白血病患者的福音,亦为根治其他的恶性肿瘤提供了范例。
　　在过去一个世纪中,医学界已经对白血病有了基本的认识,并认识到根据恶性细胞的形态学、细胞遗传学、分子生物学和免疫学标记的多项特征来作分类基础的重要性。本文仅回顾白血病的重要治疗进展,并简要的介绍其治疗的现状与动态。

一. 白血病的药物与放射治疗
　　早在1865年人们就认识到三氧化二砷可用于治疗白血病,自1931年开始就应用放射治疗。但直到1943年才应用烷化剂治疗白血病,但是仅能取得部分缓解,随后接连合成了多种烷化剂,其优点为急性毒性低、用药方便。例如用于慢性淋巴细胞性白血病的苯丁酸氮芥(chlorambucil),用于慢性髓性白血病(CML)的白消安(马利兰)。环磷酰胺是治疗急性淋巴细胞性白血病(ALL)、包括B细胞与T细胞性的基本药物之一。此外,从营养学的研究中发现叶酸拮抗剂氨甲蝶呤(MTX)对ALL有明显疗效。
　　近20年来医学界日益认识到药物浓度较低的中枢神经系统与睾丸是残留白血病病灶的庇护地。加大MTX剂量、鞘内用药与中枢神经系统的放射治疗亦受到重视。此外,由于发现了左旋门冬酰胺酶非但对白血病细胞有效,而且对中枢神经系统白血病亦有明显疗效,它在ALL中的常规应用亦大大提高了药物治疗对ALL根治率。
　　目前,世界上几个重要的白血病中心对儿童非高危性ALL的根治率已达到70%以上。除了重视对中枢神经系统白血病的预防和治疗之外,抗白血病药物的联合、足量应用亦是提高儿童ALL根治率的重要原因。在ALL患者缓解后的早期,当患者体质较好,而体内尚未产生有抗药性的白血病细胞株时,应用足量的联合化疗?所谓早期缓解后治疗或称强化治疗已被公认。
　　自阿糖胞苷、蒽环类和蒽醌类药于二十世纪60年代问世以后, ALL与急性髓性白血病(AML)的疗效又有进一步的提高。但是,儿童和成人AML的药物远期疗效,除急性早幼粒细胞白血病(APL)外,远远不满意。王振义教授等证实了全反式维甲酸对APL有较高的缓解率。虽然单纯用此药的根治率仍很低,但是这无疑是APL治疗上的一个里程碑。哈医大应用三氧化二砷,北京大学血液病研究所应用纯化的三硫化二砷和四硫化四砷口服制剂治疗APL取得了很高的疗效,后者的长期缓解率优于异基因和自体骨髓移植,其预期的5年存活率超过90%。该项临床研究的初治有效病例皆为t(15;17),PML-RARα阳性,而对形态学与此相同的t(11;17)病例无效。这亦说明细胞遗传学与分子生物学对分类与治疗的重要性。这种特异性治疗原则的重要性亦为酪氨酸激酶(tyrosinekinase)移植剂(如STI-571)治疗bcr/abl阳性t(9;22)的CML的优越疗效所证实。硫化砷与STI-571皆有毒性低、疗效高的特点。可以预见其他白血病与恶性肿瘤亦将根据细胞生物学的特征找到特异性的治疗。

二.造血干细胞移植(SCT)
　　SCT的成功是二十世纪50年代以来少数最令人兴奋的医学进展之一。通过SCT,至少有60余种过去的不治之症得到了根治。自1971年Thomas等首次报告SCT能够使白血病患者长期存活以来, SCT的价值已被普遍接受。 Thomas亦成了首次接受诺贝尔奖的临床医师。
　　就造血干细胞的来源而言,异基因SCT中迄今仍以骨髓移植为代表。目前仍多采自同胞的骨髓,但是非血缘关系的骨髓或其他来源的干细胞已占全世界SCT的1/3以上。美国的志愿供者登记组已近300万人。此外,血液学家还发现外周血亦含有造血干细胞。人体在接受粒系或粒单核系集落刺激因子(G-CSF,GM-CSF)后,骨髓中的造血干细胞被动员到外周血中。因此,亦能用供者外周血中浓集到的单个核细胞(其中包含造血干/祖细胞)来代替骨髓,达到重建骨髓与免疫功能的目的。此外,近10余年来的研究还证明胎盘/脐带血(PCB)中含有丰富的造血干/祖细胞,可以用作造血干细胞的重要来源,特别是作为无血缘关系造血干细胞的来源。 PCB的优点是不要求HLA配型完全相同,而且自胎盘脐带造血干细胞库中取用便捷。过去认为PCB主要适用于儿童,现在似已解决。国内外已成功地用于移植于≥95kg体重的成年患者。
　　SCT的合并症中威胁最大的是移植物抗宿主病(GVHD)与感染。抗GVHD措施的改进亦大大地减少了SCT的病死率。这要归功于多种免疫抑制剂的应用,如MTX、环孢A、FK506、骁悉(mycophemolate mofetile,MMF)和糖皮质激素,以及日趋完善的去除骨髓中T淋巴细胞的技术。本血研所还证实胎盘免疫球蛋白有防治慢性GVHD作用。我国非血缘关系骨髓移植成功率较高的北京与杭州两地,移植后的病死率低于30%,远优于国外一般中心的报告。
SCT后的细菌、真菌、结核、病毒感染都是20余年前明显增加失败率的因素。北京城市成人的巨细胞病毒(CMV)感染率高达95%以上。抗病毒药更昔洛韦(ganciclovir)与磷甲酸钠(foscarnet)的足量应用已使全世界SCT后的间质性肺炎与CMV肠炎的病死率显著下降。 SCT后预防GVHD的免疫抑制治疗与防治感染之间存在矛盾,注意二者之间的平衡是十分重要的。

三.免疫治疗
　　上述的SCT实际上就是超大剂量化疗/放疗与有效的继承性免疫治疗的结合。慢性GVHD与移植物抗白血病作用(GVL)密切相关。此外,当SCT后白血病复发时宿主供者的淋巴细胞亦有肯定的疗效。这些事实对已研究了半个世纪的恶性肿瘤免疫治疗起到重要的鼓励作用。陆佩华等首先在SCID裸鼠证明人类细胞因子所诱导的杀伤性淋巴细胞(Cytokine induced killer cell, CIK cell)对人类的恶性肿瘤有拮抗作用。随后,本单位又报告了CIK细胞对人类白血病有明显疗效,并观察到该种细胞对患者所合并的病毒性肝炎亦有疗效。树突状细胞在肿瘤免疫治疗中的应用亦是目前竞相研究的课题,本单位的初步结果令人鼓舞。
　　除了细胞免疫外,白细胞介素2、γ干扰素与新品种的干扰素亦已陆续用作白血病的免疫治疗。
　　研究显示白血病细胞基因易位形成的融合基因产物具有肿瘤免疫排斥抗原的作用,利用融合基因或基因产物进行疫苗治疗也在积极研究中,一些已进入临床试验。抗CD33单抗治疗急性髓性白血病已取得一定疗效。

四.基因治疗
　　由于人们逐渐认识到白血病为一类具有遗传学异常的疾病,因此,基因治疗原则上可能成为治疗白血病的一种高度特异性的手段。但目前还存在:载体的低效性、对靶细胞的特异性低,以及白血病细胞散在分布的本质等困难的其他应用基因转移治疗白血病的方法已经开展并且更为可行。
　　标记基因的应用能更准确地提供白血病患者接受免疫治疗后的有关细胞动力学的信息。标记基因还可以提供输注的抗病毒和肿瘤细胞的(CTLS)在体内存在、扩增及活性方面的信息。将"自杀基?,如单纯疱疹病毒胸腺嘧啶核激酶基因(HSV-tK),转移至移植供者T淋巴细胞,当输注后发生严重GVHD时,可用(DHPG)破坏含HSV-Tk基因的T细胞以消除GVHD。将多药耐药基因转移到正常的造血干细胞可以提高相关细胞毒性药物的使用剂量以延长用药时间,从而可提高治愈率。但到目前为止,耐药基因的转移效率及表达水平还较低,不足以耐受更高强度的细胞毒性药物。
　　目前,基因治疗对白血病最常用的方法是将免疫调节基因导入小部分的白血病细胞。这些具有高度免疫原性的白血病细胞将激发体内其他部分众多表达相同白血病特异相关抗原的未经基因转移的白血病细胞,以产生抗白血病效应。这一方法正在(CLL)慢性淋巴细胞性白血病,CML,AML和ALL的患者中尝试,所用的基因为编码某些细胞因子,淋巴因子和共同刺激分子的基因。
　　综上所述,白血病已能部分治愈。在二十一世纪,血液学家正准备以新的努力来实现能够根治极大多数白血病的目标。