治疗慢性粒细胞白血病新药之达沙替尼

　　年初在北京人民、上海瑞金、杭州浙一、广州南方等医院开展的达沙替尼针对慢性粒细胞白血病（简称CML）格列卫治疗耐药后的临床实验引起了病友们的广泛关注，据悉上述医院即将开展达沙替尼针对初诊CML患者的临床实验。患者一旦入组，美国百时美施贵宝公司将免费提供5年药物的治疗。在此之际，将手上有关达沙替尼的资料整理如下，以供病友们参考。
　　

    达沙替尼（BMS-354825或Sprycel）是由美国百时美-施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）开发研制的。是第二代信号传导抑制剂。在结构上不同于伊马替尼,它以活化的构型结合到abl,不但可抑制abl激酶,还可抑制Src家族激酶。除了T315I以外的已知基因突变类型都有抑制作用，其抑制作用比伊马替尼大300倍以上。
　　

    在剂量递增试验的研究中，达沙替尼可以诱导对伊马替尼不耐受或者耐药的CML患者或Ph阳性染色体的急性淋巴性白血病（ALL）产生血液学和细胞遗传学缓解。这一结果促使几项达沙替尼2期研究[START（SRC/ABL酪氨酸激酶抑制活性：达沙替尼研究实验）]在伊马替尼耐药或不耐受的Ph阳性白血病患者中开展。伊马替尼耐药定义为3~6个月内未达完全血液学缓解，或12个月未达主要细胞遗传学缓解或在缓解后疾病进展。达沙替尼用量为70mg/每天2次的连续治疗。在治疗一个周期后，可以根据疾病进展情况或毒性反应调整剂量或中断治疗。这些临床研究结果最初以摘要形式发表，目前经同行评议的文章已经发表。
　　

    在START-C研究中，伊马替尼耐药或不耐受的CML慢性期患者接受达沙替尼（70mg/每天2次）治疗。186例患者的初步研究结果显示90%的患者达到完全血液学缓解。达沙替尼也能使52%的患者获得主要细胞遗传学缓解；只有2%的患者在达到主要细胞遗传学缓解后疾病进展或死亡。在随访8个月后，无进展生存率为92%。
　　

    在二期临床实验中，达沙替尼评价了达沙替尼治疗伊马替尼耐药或不耐受的CML加速期患者的安全性和疗效。报告了最初107例患者的结果。在随访8个月时，64%的患者达到了主要血液学缓解，33%达到主要细胞遗传学缓解，76%的患者维持疾病无进展状态。由此可见达沙替尼对伊马替尼耐药或不耐受的加速期患者治疗效果还是令人满意的。
　　

    达沙替尼治疗伊马替尼耐药或不耐受的CML急髓变（MBC）或急淋变（LBC）在最初74例急髓变患者中，32%在随访6个月时达到主要血液学缓解，在8个月时，这一比例增加到34%。31%的患者达到主要细胞遗传学缓解。在急淋变试验组中，最先接受评估的42例患者，31%在随访6个月时da到主要血液学缓解，随访8个月时，这一比例继续维持。50%的患者达到主要细胞遗传学缓解。
　

　　达沙替尼可以诱导相当数量伊马替尼耐药CML患者（所有阶段）产生细胞遗传学和血液学缓解，而且在所有这些患者中耐受良好。非血液学不良事件为轻度到中度，血细胞减少虽然更常见，但可以通过剂量调整得到控制。
　

　　2006年6月，根据上述试验结果，美国食品药物管理局（FDA）批准达沙替尼以每天2次70mg的剂量，治疗伊马替尼耐药或不耐受的CML患者。
　

  　在最近的剂量最优化随机研究中，对于伊马替尼耐药或不耐受的慢性期CML患者，达沙替尼每天1次的100mg疗效与每天2次的70mg相同，而胸腔积液、血小板减少和与毒性有关的停药的发生率更低（6%比15%）。根据这一研究的结果，FDA批准将达沙替尼每天1次的100mg作为CML慢性期患者的起始剂量。对于加速或急变期的CML患者，推荐的达沙替尼起始剂量为每天2次的70mg。

　　达沙替尼毒性反应的处理
　　

    一、血液学毒性：
　　1、3~4度中性粒细胞减少（中性粒细胞绝对值ANC＜500/立方毫米）。
暂停用药，直至ANC≥1000/立方毫米，如果在7天内恢复，以原起始剂量重新开始治疗；如果ANC＜500/立方毫米超过7天，降低一个剂量水平。
　　2、3~4度血小板减少（血小板计数＜50，000/立方毫米）。
暂停用药，直至血小板≥50，000/立方毫米，如果在7天内恢复，以原起始剂量重新开始治疗；如果血小板＜25，000/立方毫米超过7天，降低一个剂量水平。
　　3、在加速期和急变期，患者可出现疾病相关的血细胞减少。如果血细胞减少与疾病无关，暂停用药直至ANC≥1，000/立方毫米且血小板计数≥20，000/立方毫米，然后以原起始剂量开始治疗。如果血细胞减少持续存在，降低一个剂量水平。如果血细胞减少与白血病有关，考虑增加剂量至100mg/每天2次。
　　4、对于持续中性粒细胞减少和血小板减少的患者，在达沙替尼治疗时可联合应用生长因子。
　　5、3~4度贫血，尽管红细胞生成有效，但是最近美国联邦医疗保险及医疗补助中心（CMS）和FDA指南均不支持在髓系恶性肿瘤中使用促红细胞生成素。
　　

    二、具体措施
　　1、液体潴留（腹水、水肿、胸水和心包积液）：利尿剂、支持治疗。
　　2、胸水/心包积液：利尿剂、中断用药。如果患者有明显症状，考虑短程类类固醇激素治疗（强的松20mg/d×3）；症状缓解后，降低一个剂量水平。
　　3、头痛：支持治疗。
　　4、胃肠道反应：餐中服药并以一大杯水送下。
　　5、腹泻：支持治疗。
　　6、皮疹：局部或全身应用类固醇激素，药物减量，中断用药。
　　三、非血液学毒性
　　1、3度：应用上述具体干预措施。如果对症处理有效，按照4度毒性治疗。
　　2、4度：暂停用药直至症状恢复到1度或更好，然后考虑降低剂量水平重新开始治疗，视初始症状的严重程度而定。

　　达沙替尼潜在的药物相互作用
　

 　　一、可能增加达沙替尼血浆浓度的药物有：酮康唑、依曲康唑、红霉素、克拉霉素、利托那韦、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、那非那韦、沙奎那韦、泰利霉素，应该避免。对于不能避免的患者，应密切监测毒性反应，可考虑降低药物剂量。
　

    　二、可能降低达沙替尼血浆浓度的药物有：地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、苯巴比妥，应当采用酶诱导作用较弱的替代药物。如果达沙替尼必须和上述药物合用，应考虑增加达沙替尼剂量。
　　圣约翰草（贯叶连翘）降低达沙替尼血浆浓度的作用无法预计，接收达沙替尼治疗的患者不应服用圣约翰草。
　

　　三、抑酸剂：非临床的数据证实达沙替尼的溶解性依赖于Ph值。应该避免达沙替尼和抑酸剂同时服用。如果需要抗酸治疗，抑酸剂应该在达沙替尼服药前后后至少2小时以上服用。（不知道哪些药物是抑酸剂）
　

　　四、H2阻断剂/质子泵抑制剂：如法莫替丁和奥美拉唑等，导致的胃酸分泌长期受抑可能降低达沙替尼的血浆浓度。不推荐在达沙替尼治疗同时服用这类药剂。对于接受达沙替尼治疗的患者，应当考虑用抑酸剂代替这类药物。
　

　　五、血浆浓度可能受达沙替尼影响的药物有：阿芬太尼、阿司咪唑、特酚伪麻片、西沙比利、环孢霉素A、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司、他克莫司或麦角生物碱（麦角胺、双氢麦角胺）在接受达沙替尼治疗的患者中应当慎用。
　

　　达沙替尼在欧美早已上市，但是价格昂贵。国内马上开展针对CML初诊患者的临床实验，估计距离上市时间不是很远了，但是肯定也是天价，平民百姓没有几个能够承受得了的。唯一的办法就是参加临床实验，这也是伊马替尼耐药或不耐受，以及急变期病友无法移植的比较好的出路。
　

　　目前新加坡中央医院还有达沙替尼的临床实验，只是要定期去新加坡，药物免费，差旅费、治疗费、食宿费自理。新加坡医院的治疗费用比国内贵很多，所以最好是在国内治疗缓解后，在去新加坡申请临床实验。如果不在新加坡治疗，那么每年的费用大约3~4万之间。这个价格相当于达沙替尼一个月药量的价钱吧，还是很划算的。

附世界卫生组织（WHO）的《抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准》

http://www.china-obgyn.net/gxm/gynonco/whochemolevel.htm

注:以上资料引自慢粒互助论坛